Как и в оригинальной игре, и в ремейках Resident Evil 2 и Resident Evil 3, в ремейке Resident Evil 4 игровой процесс представлен в виде шутера от третьего лица, где игровая камера размещается над плечом действующего персонажа. Создатели позиционируют ремейк как игру, которая будет страшнее, чем оригинал, с более напряжённой атмосферой, более ужасающим дизайном вражеских персонажей и более тёмными, улучшенными фонами[5].
Относительно оригинальной игры, некоторые элементы игрового процесса частично претерпели изменения. Роль ножа как оружия ближнего боя стала более значимой: теперь с помощью него Леон может парировать удары и брошенные снаряды врагов, освобождаться от захватов, мгновенно добивать противника при определённых ситуациях. Как и в ремейке Resident Evil 2, у ножа есть запас прочности: он может прийти в негодность при частом использовании, однако Леон может найти ему замену или починить сломанный нож у торговца. Выбор оружия стал доступен через назначаемое пользователем быстрое меню выбора, и теперь не требуется вручную менять оружие в инвентаре, а у гранат появилась визуальная подсветка перед броском[6].
Помимо этого, была расширена система крафтинга: если в оригинальной игре эта функция ограничивалась смешиванием трав для получения лекарств и объединением предметов с драгоценными камнями, то в ремейке также стало доступно изготовление боеприпасов при смешивании пороха и запчастей[7].
Сюжетная часть претерпела незначительные изменения, связанные с появлением новых возможностей ремейка или упрощением игрового процесса. Так, например, многие сцены QTE были вырезаны или переделаны под новые возможности игрового процесса. Знаменитая битва на ножах с наёмником Краузером, которая в оригинале представляла собой серию QTE-моментов, перемежаемых сюжетными диалогами, была переделана под новые механики использования ножа — сражаясь с противником, игрок теперь может парировать выпады Краузера и выполнять контратаки в зрелищной битве, не ограниченной заскриптованными событиями[8].