Сюжет повествует о молодом солдате по имени Адриан Шепард, который прибыл в Чёрную Мезу для проведения особой операции. Как и в последующих играх, Half-Life: Blue Shift и Half-Life: Decay, Half-Life: Opposing Force изображает события, произошедшие в Half-Life, но c точки зрения другого персонажа — в данном случае, солдата HECU. Игрок во время игры может увидеть, как пробегает по своим делам доктор Гордон Фримен; посмотреть, как главнокомандующий HECU отдаёт по радио приказ, который слышал по радио доктор Фримен; посетит уже знакомые места.
В оригинальной Half-Life провал эксперимента в научно-исследовательском комплексе «Чёрная Меза» и последующий «каскадный резонанс» открыли межпространственный портал, через который из параллельного мира Зен в комплекс проникли полчища пришельцев. Выжившие учёные и охранники пытаются сбежать из Чёрной Мезы всеми возможными способами. Посланные правительством спецподразделения HECU проводят масштабную операцию «зачистки», которая предполагает уничтожение пришельцев в Чёрно